アルツハイマーの『隠れた引き金』、USC研究チームが指摘 — 血液脳関門を漏らす酵素と、その止め方

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USCの研究グループが、アルツハイマー病の『もう一つの引き金』を見つけたと報告した。狙いはアミロイドではなく、脳の血管そのもの。すでにある薬で止められる可能性まで示している。

主犯はアミロイドβだと、ずっと言われてきた

アルツハイマー病の原因として30年以上、アミロイドβというタンパク質の沈着が主犯扱いされてきた。脳に積もった『シミ』が神経細胞を壊すという筋書きだ。新薬レカネマブもこの仮説に沿って作られている。

ところが、アミロイドを除去しても症状の改善はわずか。説明できないギャップが残っていた。

USCのKeck School of Medicineを拠点とするBerislav Zlokovic教授のグループが追ったのは、アミロイドの裏で動いていたもう一つの経路。脳の血管そのものが『漏れる』現象である。

脳には血液脳関門(BBB)と呼ばれる関所がある。血液中の不要物質や免疫細胞が脳に入らないよう守る、いわばセキュリティゲート。

Zlokovicグループの一連の研究によれば、アルツハイマーのリスクが高いAPOE4遺伝子を持つ人の脳血管では、ペリサイトという小さな細胞でシクロフィリンAという酵素が過剰に働いている。それがMMP-9という別の酵素を呼び出し、BBBを文字通り溶かす。

アミロイドの斑が現れる前から、APOE4キャリアの脳ではBBBの漏れが始まっている — Nature(2020)掲載の縦断研究が示した順序である。

関所が壊れた結果、血液中の毒素や鉄、フィブリンが神経組織に入り込み、認知機能を蝕む。USC側はこの一連を『アミロイドより上流の引き金』と位置付けた。

従来の『アミロイドが溜まる→神経が壊れる』というシンプルなストーリーが、ここで一枚薄くなる。順番は『血管が漏れる→脳が炎症する→アミロイドも溜まる』だったかもしれない、ということ。

面白いのは、シクロフィリンAを阻害する薬がすでに存在することだ。臓器移植で使われるシクロスポリンAがその代表。

マウス実験では、APOE4を持つ個体にシクロスポリンA系の阻害剤を投与すると、BBBの漏れが止まり、神経変性のスピードも落ちた。

治療候補は『創薬待ち』ではなく『流用待ち』。シクロスポリン系は移植医療で40年使われてきた既知の薬だ。脳血管に選択的に届く改良型をUSCグループが開発中と伝えられている。

ただし、シクロスポリン自体は腎毒性などの副作用が強く、認知症治療にそのまま使うのは難しい。改良型でターゲット部位を絞れるかが、勝負どころになる。

ここで一度、冷静になるべきだ。

マウスで効いた治療がヒトで効かない — これは認知症研究の歴史そのものでもある。アミロイドを除去する薬が次々と失敗してきた経緯がそれを物語る。

血管経由でアルツハイマーを止められるかは、まだ大規模な臨床試験で確かめられていない。USCグループの論文の多くは観察研究や動物モデルにとどまっている。

それでも、『アミロイド一本足打法』が揺らぐなかで別の標的が示されたことには意味がある。仮にアミロイド除去とBBB保護の二段構えが有効だとすれば、治療の組み立て方が変わる。

毎晩スマホをいじっている読者の世代にとって、アルツハイマーはまだ遠い話に見える。だが、APOE4は人口のおよそ4人に1人が持つ。親世代の認知症リスクを少しでも下げる選択肢が増えていく — その入り口に、USCの研究は確かに立っている。

アミロイドではなく『血管の漏れ』が引き金 — この説、どう受け取る?

参考・出典